Recenti ricerche hanno migliorato la comprensione di come i farmaci interagiscono con le molecole di connexina. Le connexine formano canali che facilitano la comunicazione diretta tra cellule contigue. Le disfunzioni di questi canali sono coinvolte in disturbi neurologici e cardiaci. Una maggiore conoscenza del legame e dell’azione dei farmaci sulle connexine potrebbe contribuire allo sviluppo di trattamenti per queste malattie.
Le cellule utilizzano le giunzioni gap per comunicare direttamente, scambiando liberamente piccole molecole e ioni sia tra loro sia con l’ambiente esterno, coordinando così le attività nei tessuti o negli organi di cui fanno parte e mantenendo l’omeostasi.
Questi canali sono costituiti da proteine note come connexine. Sei connexine situate nella membrana cellulare formano un emicanale; questo si unisce a un emicanale in una cellula adiacente per creare un canale bidirezionale.
Quando i canali di connexina non funzionano correttamente, causano alterazioni nella comunicazione intercellulare che sono state collegate a molteplici malattie, tra cui aritmie cardiache, malattie del sistema nervoso centrale come l’epilessia, malattie neurodegenerative e cancro.
Di conseguenza, è in corso la ricerca di farmaci che prendano di mira le connexine. Tuttavia, la comprensione della struttura delle connexine e del modo in cui i farmaci si legano ai canali di connexina per bloccarli o attivarli è limitata. Infatti, dei ventuno tipi di connexine note nell’uomo, poche sono attualmente valutate come bersagli farmacologici.
Ora, ricercatori del PSI, dell’ETH Zurigo e dell’Università di Ginevra hanno approfondito la nostra comprensione dei canali di connexina e del loro legame con le molecole farmaceutiche. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Cell Discovery.
La connexina studiata è nota come connexina-36, o Cx36. Cx36 svolge ruoli importanti nel pancreas e nel cervello, controllando rispettivamente la secrezione di insulina e l’attività neuronale. Livelli elevati di canali Cx36 sono stati trovati in pazienti affetti da epilessia a seguito di trauma cranico. Si pensa che l’attività aumentata dei canali di giunzione gap causi la morte dei neuroni. Pertanto, il team era interessato ai farmaci che inibiscono i canali.
Il team ha studiato Cx36 legato al farmaco antimalarico meflochina (nome commerciale Lariam). Il farmaco agisce sui parassiti che causano la malaria quando entrano nel flusso sanguigno da zanzare infette. Tuttavia, ricerche hanno indicato che la meflochina si lega anche a Cx36 nelle nostre cellule, spiegando potenzialmente alcuni degli effetti collaterali neuropsichiatrici gravi del farmaco.
Utilizzando la microscopia crioelettronica, il team di ricerca ha catturato strutture ad alta risoluzione dei canali di giunzione gap Cx36 con e senza la presenza di meflochina. Hanno osservato come la molecola del farmaco si lega a ciascuna delle sei connexine che compongono il canale. Il sito di legame è sepolto all’interno del poro del canale, e quindi, quando sei molecole si legano, chiudono efficacemente il canale.
Simulazioni al computer effettuate dai collaboratori dell’Università di Ginevra hanno aiutato il team a comprendere l’effetto che il legame della meflochina avrebbe sulla capacità del canale di permettere il passaggio di ioni. In questo modo, hanno dimostrato che il legame del farmaco limita il flusso di soluti attraverso il canale.
Queste nuove conoscenze strutturali potrebbero rappresentare un punto di partenza per lo sviluppo di nuovi farmaci con maggiore specificità per particolari canali di connexina.