All'interno del cervello umano: scoperte genetiche che potrebbero rivoluzionare la medicina

La regolazione degli isoformi – diverse versioni di RNA e proteine che possono essere prodotte da un singolo gene – è un elemento cruciale per comprendere lo sviluppo del cervello e il rischio genetico per i disturbi neuropsichiatrici. Utilizzando nuove tecnologie di sequenziamento, i ricercatori dell’ UCLA e dell’ Università della Pennsylvania hanno scoperto 214.516 isoformi uniche nella neocorteccia in sviluppo, di cui oltre il 70% non erano mai state studiate prima. Le scoperte potrebbero avere ampie implicazioni per la comprensione della maturazione del cervello e lo sviluppo di terapie mirate per individui con mutazioni rare associate a disturbi psichiatrici o dello sviluppo.

I ricercatori hanno prodotto un catalogo pionieristico delle variazioni degli isoformi genici nel cervello umano in sviluppo. Questo nuovo dataset fornisce intuizioni cruciali sulla base molecolare dei disturbi neuropsichiatrici e dello sviluppo e apre la strada a terapie mirate. La ricerca, condotta dai ricercatori dell’ UCLA e dell’ Università della Pennsylvania e pubblicata sulla rivista Science , descrive anche come l’espressione dei trascritti varia per tipo di cellula e maturità, dimostrando che i cambiamenti nei livelli di espressione degli isoformi possono aiutare a comprendere meglio lo sviluppo del cervello umano.

Ogni cellula del nostro corpo contiene la stessa informazione genetica codificata nel DNA, ma è l’espressione di diverse proteine, codificate nei trascritti mRNA, che conferisce alle cellule le loro funzioni distintive. Queste proteine diverse, o isoformi, derivano principalmente dallo splicing alternativo – un processo altamente prevalente nel cervello che contribuisce alla sua vasta gamma di proteine e caratteristiche.

In precedenza, nonostante la sua prevalenza, il ruolo dello splicing specifico per tipo di cellula e la diversità degli isoformi trascrizionali nel cervello umano in sviluppo non erano stati sistematicamente investigati a causa delle limitazioni delle tecnologie di sequenziamento di generazione precedente. I ricercatori sono stati in grado di sfruttare le nuove tecnologie di sequenziamento a lunga lettura di terza generazione per catturare molecole di RNA complete e profilare il trascrittoma completo di due principali regioni del neocorteccia in sviluppo: la zona germinale, che contiene cellule staminali, e la placca corticale, che ospita i neuroni di nuova generazione.

I ricercatori hanno trovato migliaia di cambiamenti degli isoformi che avvengono durante lo sviluppo del cervello, implicando proteine leganti l’RNA precedentemente non caratterizzate nelle decisioni di identità e destino cellulare. Le loro scoperte elucidano anche i meccanismi di rischio genetico per i disturbi neuropsichiatrici e dello sviluppo, inclusa una rivalutazione della rilevanza clinica di migliaia di varianti genetiche rare.

Gli scienziati studiano spesso il cervello utilizzando cataloghi pubblicamente disponibili di geni e trascritti genici. Tuttavia, il tessuto cerebrale umano, in particolare il tessuto embrionale, è difficile da ottenere, limitando la completezza di questi dataset. Per questo studio, i ricercatori hanno ottenuto sei campioni di tessuto neocorticale umano in sviluppo rappresentanti il periodo di metà gestazione, o 15-17 settimane post-concezione. Questo punto di sviluppo nel cervello umano è una finestra critica durante la quale la complessità del nostro cervello – l’organo più sofisticato del nostro corpo – inizia a emergere.

Le scoperte dello studio hanno forti implicazioni terapeutiche e potrebbero essere clinicamente rilevanti. La scoperta di nuovi trascritti potrebbe aprire la strada all’identificazione di nuovi approcci terapeutici in studi di terapia genica o trattamenti mirati per individui con mutazioni rare associate a disturbi psichiatrici o dello sviluppo.

Nel breve termine, i dati hanno anche implicazioni dirette nel miglioramento della nostra capacità di fare diagnosi genetiche di disturbi dello sviluppo. Poiché lo studio ha trovato diverse migliaia di varianti genetiche più impattanti di quanto si pensasse in precedenza, le famiglie o gli individui portatori di queste varianti possono comprendere meglio come i loro figli potrebbero essere predisposti a certi disturbi.

Riferimenti : “Developmental isoform diversity in the human neocortex informs neuropsychiatric risk mechanisms”, 24 May 2024, Science. DOI: 10.1126/science.adh7688