La ketamina, riconosciuto come Medicinale Essenziale dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, è impiegato per vari scopi, tra cui la sedazione, la gestione del dolore, l’anestesia generale e il trattamento della depressione resistente. Sebbene fossero noti gli effetti del farmaco sull’attività cerebrale globale e il suo bersaglio all’interno delle cellule cerebrali, la connessione tra questi aspetti non era stata chiarita fino a ora. Il lavoro di modellazione ha aiutato a decifrare i probabili meccanismi attraverso i quali la ketamina produce stati di coscienza alterati e benefici terapeutici nel trattamento della depressione, come spiegato dal co-autore senior Emery N. Brown, professore di Neuroscienze Computazionali e Ingegneria Medica presso il Picower Institute for Learning and Memory del MIT, nonché anestesista presso il Massachusetts General Hospital e professore alla Harvard Medical School.
Il nucleo dell’avanzamento dello studio ha coinvolto la modellazione biofisica di ciò che accade quando la ketamina blocca i recettori NMDA nella corteccia del cervello, la parte esterna dove avvengono funzioni chiave come l’elaborazione sensoriale e la cognizione. Il blocco dei recettori NMDA modula il rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato. Quando i canali neuronali regolati dai recettori NMDA si aprono, si chiudono lentamente, permettendo agli ioni di entrare e uscire dai neuroni, regolando così le loro proprietà elettriche. Tuttavia, questi canali possono essere bloccati da una molecola; il blocco da parte del magnesio aiuta a regolare naturalmente il flusso ionico. Il ketamine, però, è un bloccante particolarmente efficace.
Il blocco rallenta l’accumulo di tensione attraverso la membrana del neurone che alla fine porta il neurone a “spike”, ovvero a inviare un messaggio elettrochimico ad altri neuroni. La porta del NMDA si sblocca quando la tensione diventa alta. Questa interdipendenza tra tensione, spiking e blocco può equipaggiare i recettori NMDA con un’attività più rapida rispetto alla velocità di chiusura lenta che potrebbe suggerire. Il modello del team va oltre quelli precedenti rappresentando come il blocco e lo sblocco della ketamina influenzino l’attività neurale.
Le simulazioni del team hanno riprodotto con successo le vere onde cerebrali misurate tramite elettrodi EEG sul cuoio capelluto di un volontario umano che ha ricevuto varie dosi di ketamina e l’attività neuronale spiking misurata in animali trattati in modo simile con array di elettrodi impiantati. A dosi basse, la ketamina aumentava la potenza dell’onda cerebrale nella gamma di frequenza gamma veloce (30-40 Hz). A dosi più elevate, che causano incoscienza, queste onde gamma venivano periodicamente interrotte da stati “down” dove si verificano solo onde a frequenza molto bassa, delta, e poi riprendevano. Questa interruzione ripetuta delle onde ad alta frequenza può interrompere la comunicazione attraverso la corteccia abbastanza da disturbare la coscienza.
Importanti scoperte attraverso le simulazioni hanno spiegato diversi meccanismi chiave nella rete che produrrebbero esattamente queste dinamiche. Una previsione è che la ketamina può disinibire l’attività della rete spegnendo certi interneuroni inibitori. Il modello mostra che la cinetica naturale di blocco e sblocco dei recettori NMDA può permettere una piccola corrente quando i neuroni non stanno facendo spike. Molti neuroni nella rete che sono al livello giusto di eccitazione potrebbero fare affidamento su questa corrente per fare spontaneamente spike. Tuttavia, quando la ketamina altera la cinetica dei recettori NMDA, questa corrente viene soppressa, lasciando questi neuroni soppressi. Nel modello, mentre la ketamina compromette ugualmente tutti i neuroni, sono gli interneuroni inibitori tonici a essere spenti perché si trovano a quel livello di eccitazione. Questo rilascia altri neuroni, eccitatori o inibitori, dalla loro inibizione permettendo loro di fare spike vigorosamente e portando allo stato eccitato del cervello indotto dalla ketamina. L’aumento dell’eccitazione della rete può quindi permettere un rapido sblocco (e ri-blocco) dei recettori NMDA dei neuroni, causando raffiche di spike.
Un’altra previsione è che queste raffiche diventino sincronizzate nelle onde della frequenza gamma osservate con la ketamina. Come? Il team ha scoperto che gli interneuroni inibitori fasici diventano stimolati da molti input del neurotrasmettitore glutammato dai neuroni eccitatori e fanno spike vigorosamente. Quando lo fanno, inviano un segnale inibitorio del neurotrasmettitore GABA ai neuroni eccitatori che soffocano il fuoco eccitatorio, quasi come un insegnante d’asilo che calma un’intera classe di bambini eccitati. Questo segnale di stop, che raggiunge tutti i neuroni eccitatori contemporaneamente, dura solo per un po’, finendo per sincronizzare la loro attività, producendo un’onda cerebrale gamma coordinata.
Il modello fa un’altra previsione che potrebbe aiutare a spiegare come la ketamina eserciti i suoi effetti antidepressivi. Suggerisce che l’aumento dell’attività gamma della ketamina potrebbe allineare l’attività gamma tra i neuroni che esprimono un peptide chiamato VIP. Questo peptide è stato trovato avere effetti promotori della salute, come la riduzione dell’infiammazione, che durano molto più a lungo degli effetti della ketamina sui recettori NMDA. Il team di ricerca propone che l’allineamento di questi neuroni sotto ketamina potrebbe aumentare il rilascio del peptide benefico, come osservato quando queste cellule vengono stimulate in esperimenti. Questo suggerisce anche caratteristiche terapeutiche della ketamina che potrebbero andare oltre gli effetti antidepressivi. Tuttavia, il team di ricerca riconosce che questa connessione è speculativa e attende una validazione sperimentale specifica.